Científicos editaron un gen que podría reducir el colesterol alto de forma permanente
Con la modificación de un gen, los médicos podrían algún día reducir permanentemente los niveles peligrosamente altos de colesterol, eliminando posiblemente la necesidad de medicamentos, según un nuevo estudio piloto publicado este sábado en el New England Journal of Medicine.
El estudio fue extremadamente pequeño —solo 15 pacientes con enfermedad grave— y su objetivo era probar la seguridad de un nuevo medicamento administrado mediante CRISPR-Cas9, una especie de tijera biológica que corta un gen específico para modificarlo, activarlo o desactivarlo.
Sin embargo, los resultados preliminares mostraron una reducción de casi el 50 % en la lipoproteína de baja densidad, o LDL, el “colesterol malo” que juega un papel importante en las enfermedades cardíacas, la principal causa de muerte de adultos en Estados Unidos y en todo el mundo.
El estudio, que será presentado este sábado en las Sesiones Científicas de la Asociación Estadounidense del Corazón en Nueva Orleans, también encontró una reducción promedio del 55 % en los triglicéridos, otro tipo de grasa en la sangre que también se relaciona con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
“Esperamos que esta sea una solución permanente, donde personas jóvenes con enfermedad grave puedan someterse a una terapia génica única y tengan niveles reducidos de LDL y triglicéridos por el resto de sus vidas”, dijo el autor principal del estudio, el doctor Steven Nissen, jefe académico del Instituto Cardiovascular y Torácico Sydell y Arnold Miller Family en la Clínica Cleveland, Ohio.
“Es un sueño hecho realidad”, concluyó Nissen. “Si me hubieran preguntado hace 15 años si podríamos haber hecho algo así, habría pensado que estaban locos”, dijo el Dr. Pradeep Natarajan, director de cardiología preventiva del Hospital General de Massachusetts y profesor asociado de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston.
Actualmente, los cardiólogos quieren que las personas con enfermedad cardíaca existente o aquellas nacidas con una predisposición a un colesterol difícil de controlar bajen su LDL muy por debajo de 100, que es el promedio en Estados Unidos, dijo el doctor Pradeep Natarajan, director de cardiología preventiva en el Hospital General de Massachusetts y profesor asociado de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston.
“Hay evidencia que sugiere que el nivel óptimo de colesterol es de 40 a 50, lo cual es muy difícil de lograr solo con la dieta y el estilo de vida”, comentó Natarajan, quien no participó en el estudio.
“Ahora, los medicamentos actuales ya pueden reducir el colesterol LDL a los niveles encontrados en el estudio; de hecho, algunos medicamentos son un poco más potentes”, dijo. “Así que tendremos que esperar y ver si este tratamiento funciona tan bien como sugiere este primer estudio”.
Aunque preliminares, los hallazgos son prometedores debido a la dificultad de recordar tomar un medicamento diario —y a veces tres o cuatro— para controlar los niveles altos de colesterol, afirmó la Dra. Ann Marie Navar, cardióloga preventiva y profesora asociada de cardiología en el Centro Médico UT Southwestern de Dallas, Texas.
“A pesar de tener muchas terapias disponibles, la mayoría de las personas no tiene su LDL bajo control”, dijo Navar, quien no participó en el estudio.
“Si tienes 20 años y colesterol muy alto, podría ser mucho más conveniente un tratamiento único que no requiera tomar una pastilla todos los días o una inyección cada dos semanas durante los próximos 60 años”, agregó. “El potencial es enorme”.
Una mutación afortunada para reducir el colesterol alto
La idea de un tratamiento de edición genética provino de una fuente inusual: una mutación genética. En ese escenario, el gen ANGPTL3, o proteína angiopoyetina similar 3, que es responsable de regular el LDL y los triglicéridos, está desactivado.
Las personas con un gen ANGPTL3 no funcional —lo que según Natarajan aplica a aproximadamente 1 de cada 250 personas en Estados Unidos— tienen niveles bajos de por vida de colesterol LDL y triglicéridos sin consecuencias negativas aparentes. También tienen un riesgo extremadamente bajo o nulo de enfermedad cardiovascular.
“Es una mutación natural que protege contra las enfermedades cardiovasculares”, dijo Nissen, quien ocupa la Cátedra Lewis y Patricia Dickey en Medicina Cardiovascular en Cleveland Clinic. “Y ahora que existe CRISPR, tenemos la capacidad de cambiar los genes de otras personas para que también puedan tener esta protección”.
A los participantes del estudio se les administraron varias dosis del medicamento basado en CRISPR mediante infusión: un grupo de personas recibió una dosis muy pequeña de 0,1 miligramos por kilo, mientras que otros recibieron niveles de 0,3 a 0,8 miligramos por kilo, dijo el autor principal del estudio, el doctor Luke Laffin, cardiólogo preventivo en el Instituto Cardiovascular y Torácico de la Clínica Cleveland.
“El promedio de disminución fue del 55 % en triglicéridos y casi del 50 % en colesterol LDL con la dosis más alta”, dijo Laffin. “Eso es emocionante porque actualmente no existen terapias que reduzcan simultáneamente el colesterol LDL y los triglicéridos”.
Hubo una pequeña disminución en HDL (lipoproteína de alta densidad), conocido como colesterol “bueno”. No obstante, la caída en HDL también se encuentra en personas con la mutación ANGPTL3 y no parece ser dañina, dijo Laffin.
“El trastorno más común que vemos en nuestra clínica de prevención es la hiperlipidemia mixta: personas que tienen problemas para controlar tanto el LDL como los triglicéridos”, dijo Nissen. “Así que poder hacer esto simultáneamente es realmente un avance importante”.
Perfil de seguridad a largo plazo
En personas con la mutación natural, el gen ANGPTL3 está desactivado en todas las células del cuerpo: músculos, corazón, pulmones, etc. Sin embargo, el nuevo medicamento apunta únicamente al hígado, el órgano responsable de sintetizar triglicéridos y producir colesterol, además de eliminar el exceso de colesterol de la sangre.
Eso es tranquilizador para la seguridad a largo plazo del impacto del medicamento, dijo Nissen, ya que hace menos probable que se editen genes en otras partes del cuerpo.
De acuerdo con el estudio, los efectos secundarios del tratamiento inicial fueron mínimos, principalmente irritación en los puntos de infusión. Una persona sufrió una hernia de disco espinal y otra presentó un aumento de enzimas que podrían indicar daño hepático, pero estos niveles se normalizaron en dos semanas.
Sin embargo, una persona murió seis meses después de la infusión: “Tenía una enfermedad cardiovascular extensa y avanzada, y recibió la dosis más pequeña de 0,1, una dosis que no tiene ningún efecto”, dijo Nissen.
“No creemos que su muerte tenga ninguna implicación para el estudio”, dijo.
“Además, la FDA ha recomendado que estas personas sean seguidas después de que terminen los ensayos durante 15 años para ver si hay efectos adversos a largo plazo. Eso se hará, y es lo correcto”.
Los ensayos clínicos de fase 2 comenzarán pronto, seguidos rápidamente por los de fase 3, que están diseñados para mostrar el efecto del medicamento en una población más grande, indicó Nissen.
“Esperamos hacer todo esto para finales del próximo año”, dijo Nissen. “Nos estamos moviendo muy rápido porque hay una gran necesidad médica insatisfecha: millones de personas tienen estos trastornos y muchas de ellas no están en tratamiento o lo han interrumpido por diversos motivos. Ese es un gran problema de subtratamiento aquí en Estados Unidos”.
Aun así, esto es solo el comienzo, y ha habido medicamentos similares que parecían prometedores al principio pero luego fueron rechazados por preocupaciones de seguridad, dijo Nadar.
“El mensaje más importante para llevar a casa es que si estás tomando un medicamento para reducir el colesterol, sigue tomándolo”, dijo. “Todos los datos muestran que cuanto más tiempo reduzcas tu colesterol LDL, mejor será tu resultado. Alguien que baja su LDL de 100 a 30 solo por un año estará mucho menos protegido que alguien que lo baja de 100 a 50 durante toda la vida”.